赫赛汀发明团队获2019年拉斯克奖,乳腺癌五千年攻坚史来了解下?

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▎药明康德/报道

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9月10日,受业界高度关注的2019年拉斯克奖(The Lasker Awards)正式颁布。在生命科学和医学领域, 拉斯克奖素有“诺贝尔奖风向标”之称。今年的拉斯克底细医学研究奖公布给了发现B细胞和T细胞的两名科学家马克斯·库珀(Max D. Cooper)博士和雅克·米勒(Jacques Miller)博士,拉斯克临床医学研究奖公布给了有“乳腺癌救命药”之称的赫赛汀(Herceptin)的发现团队:迈克尔·谢泼德H. Michael Shepard)博士,丹尼斯·史莱门(Dennis J. Slamon)博士,以及阿克塞尔·乌尔里希(Axel Ullrich)博士。

▲赫赛汀发现团队,2019年拉斯克临床医学研究奖得主(图片起原:laskerfoundation.org)


说到乳腺癌,人人应该并不生疏。乳腺癌是人类第二高发癌,更是女性癌症消亡的首要原因。人类与乳腺癌的斗争史,可以追溯到公元前30世纪的古埃实时代。在考前人员出土的约公元前3000年~2500年的古埃及艾德温·史密斯外科手术手稿(Edwin Smith Surgical Papyrus)中,就有乳腺癌病例的记载,但对于乳腺癌的治疗体式,该手稿上的记载是“无”。
 

▲艾德温·史密斯纸草文稿(Edwin Smith Papyrus)(图片起原:参考资料[3])


跟着科技提高和医学成长,科学家们已斥地出一系列匹敌乳腺癌的疗法。本文中,药明康德内容团队将经由对乳腺癌治疗的“前世今生”进行梳理,带人人一览,在几千年的历史长河中,人类若何与乳腺癌斗智斗勇。


从“黑胆汁”到“切、切、切” 


关于乳腺癌病因的索求,最早可以追溯到希波克拉底(Hippocrates)时代。这名“医学之父”认为,乳腺癌是身体里的“黑胆汁”群集过多引起的一种全身性疾病。在此底细之上,古罗马名医盖伦(Gallen)提出,若是乳腺肿瘤的位置易于切除,则可以经由手术进行治疗。也是从那时起,乳腺癌正式进脱手术治疗时代

早期文献记载浮现,当时乳腺癌手术首要以纯挚肿瘤切除为主,而且病发率及消亡率非常高,患者预后极差。直到文艺回答时期,科学家们才起头钻研乳腺解剖学和乳腺致病机理,手术也起头从只切除乳腺肿瘤扩大到切除肿瘤周围的一些组织甚至整个乳房。到了十八、十九世纪,这种“切、切、切”的理念又获得了外科医生的进一步“发扬光大”,因为医学界认为乳腺癌是一种局部疾病,经由扩大手术局限就有或许根治这种恶疾,个中美国外科专家威廉•豪斯泰德(William Halsted)博士更是凭此被载入了乳腺癌外科史册。
 

▲威廉•豪斯泰德博士(图片起原:John H. Stocksdale [Public domain])


1882年,豪斯泰德博士创立“乳腺癌根治术”(又称“Halsted手术”),将切除局限从乳腺拓宽到周围的淋巴和胸肌。在豪斯泰德博士看来,乳腺癌转移的第一站是区域淋趋承,随后才进入轮回系统转移到身体此外部位,是以完整切除肿瘤及区域淋趋承就或许治愈乳腺癌,而切除胸肌可以避免肿瘤残存。凭证豪斯泰德博士在1894年发布的数据,Halsted手术使乳腺癌手术复发率由当时的58%~85%降至6%,究竟非常显著。然则该手术有一大瑕玷——会对患者身体造成永远性的危险,而且研究人员后来发现它并没有提高患者的整体生存率。

但在乳腺癌外科史上,Halsted手术仍具有首要意义,在20世纪上半叶之前,该手术一贯是乳腺癌外科治疗的金标准。直到20世纪中叶往后,科学家逐渐熟悉到乳腺癌从发病起就是全身性疾病,盲目扩大切除区域并不克改善患者预后,Halsted手术才起头逐渐退出舞台。

奶牛激发的内渗出治疗


在Halsted手术降生后的半个多世纪里,乳腺癌的治疗体式迎来了重大打破,除了放疗、化疗这两种癌症的通用疗法之外,一种乳腺癌特有的治疗体式也悄然展现。 

19世纪末,英国外科医生乔治·比特森(George Beatson)教师发现有些乳腺癌在患者停经后会暂时变小。曾经在苏格兰牧场工作过的比特森知道,摘除卵巢可以延迟奶牛的泌乳期。这两种现象激发了比特森的勇敢猜想:人类的卵巢也或许把握着乳腺细胞的增殖。
 

▲乔治·比特森教师(图片起原:Warneuke [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)])


事实证实,比特森的猜想是正确的。3例晚期转移乳腺癌患者在接管了卵巢切除手术后,她们的肿瘤生长切实获得了按捺。1896年,该研究功能在《柳叶刀》上一经揭橥,便引起了医学界的遍及关注,此后开启了乳腺癌内渗出治疗。比特森教师也是以被后人称为“癌症内渗出治疗之父”。不过当时的医学界并不领略个中的巧妙,直到半个多世纪后,雌激素受体(estrogen receptor,ER)被发现,科学家们才逐渐揭开了这层迷雾。

今天的科学家们已经发现,雌激素、孕激素、生长激素等内渗出激素与乳腺癌的发生有着亲切的关系。研究表明,大约60%的乳腺癌都是激素依靠型。是以,科学家们可经由斥地抗激素药物来按捺这类癌细胞的生长。

1978年,首个抗雌激素药物他莫昔芬(三苯氧胺,tamoxifen)获美国食品药品看管治理局(FDA)核准上市,标记住乳腺癌正式进入内渗出药物治疗时代。在以前四十年,乳腺癌内渗出治疗已取得长足的提高,除了以他莫昔芬为代表的选择性雌激素受体调节剂外,第三代芬芳化酶按捺剂和促性腺激素释放激素打动剂类药物也接踵登场。因为内渗出治疗是经由按捺或削减相关激素渗出来达到治疗目的,是以与手术、放疗、化疗对比,内渗出治疗的针对性和选择性更强,副浸染较轻。


▲他莫昔芬分子组织式 (图片起原:Fuse809 [Public domain])


赫赛汀——划时代的靶向药


在9月10日刚颁布的2019年拉斯克奖中,一款名为赫赛汀(Herceptin,trastuzumab)的乳腺癌药物的发现团队摘得了今年的拉斯克临床医学研究奖。那么赫赛汀为何方神圣?它的发现团队因何而能获此殊荣?这一切还要从上个世纪70年月说起。
 
20世纪70年月中叶,跟着对人类基因研究的络续深入,科学家们逐渐发现我们体内的一些基因会诱发癌症的发生。于是,科学家们开启了搜寻癌细胞生长基因“帮凶”之旅。

1985年,基因泰克(Genentech)的科学家阿克塞尔·乌尔里希(Axel Ullrich)博士与他的同事阿特•列文森(Art Levinson)博士发现了一个和人类表皮生长因子受体(EGFR,也叫HER1)基因很相同的基因,是以将它命名为HER2,然则基因泰克当时并不知道它有什么用。直到1986年夏天,乌尔里希博士在一场钻研会上分享了HER2的故事,HER2的首要性才被加州大学洛杉矶分校丹尼斯·史莱门(Dennis J. Slamon)教授发现,于是两人一拍即合,起头了之后长达多年的合作。


1987年,史莱门教授团队报道了HER2与乳腺癌的关系性:在大约30%的乳腺癌细胞里,HER2基因的表达量极高,竟可达正常细胞的100倍!后续的研究则发现,乳腺癌患者中,HER2基因表达量越高,预后就越差,死得也就越快。这一惊人的发现让研究人员灵光一现:若是经由药物把握住HER2这个“帮凶”,应该可以治疗这类乳腺癌患者。

可是,什么样的药物才能够冲击HER2这个靶标呢?基因泰克的科学家们将目光瞄向了人体免疫系统匹敌细菌和病毒的蛋白质——抗体。因为HER2是一种受体蛋白,需要与配体连络才能施展浸染,所以科学家进展经由抗体来按捺HER2与配体的连络,进而按捺它的功能。然而当迈克尔·谢泼德(H.Michael Shepard)博士和他的同事们成功设计出适用于人体治疗的抗体时,欣喜之情却被泼上了一盆冷水。正本在当时,基因泰克的第一个癌症疗法临床试验刚刚宣告失败。尚处于初创期的基因泰克决意住手HER2临床试验,不再冒险持续撑持这种尚未有成功先例的新药斥地。

基因泰克的退出一度让HER2项目来到了消亡的边缘。然而史莱门教授和基因泰克介入这个项目的科学家们却并不死心。那段时间,史莱门教授经常来到基因泰克的办公大楼拦下路人,向他们介绍HER2项目令人印象深刻的研究数据。机缘巧合,基因泰克一位副总裁的母亲在当时正好被查出得了乳腺癌,深知乳腺癌患者多么需要更新的治疗选择。是以,他也成为了HER2项目的撑持者。大量无药可治的患者也纷纷透露,自己自愿加入临床试验。就这样,在各方齐心合力的起劲下,基因泰克终于重启了这个项目。

1998年9月25日,这个日子让史莱门教授和基因泰克长生难忘。经验了长达十年的研发后,首个HER2靶向药物赫赛汀终于获批上市。从疗效上看,只接管化疗的乳腺癌患者一年消亡率是33%,即有三分之一的患者会在一年内作古。当化疗加上赫赛汀后,消亡率削减到了22%。

▲赫赛汀与化疗联用显著提高乳腺癌患者的无疾病生存期和无进展生存期(图片起原:

laskerfoundation.org)


在赫赛汀问世后,科学家们也起头懂得HER2在癌症中饰演的角色,并持续索求斥地出了一系列以HER2为靶点的具有不合浸染机制的靶向药物,包括罗氏(Roche)的Perjeta(pertuzumab,帕妥珠单抗)和Kadcyla(ado-trastuzumab emtansine),葛兰素史克(GSK)的Tykerb (lapatinib,拉帕替尼),Puma Biotechnology的Nerlynx(neratinib,来那替尼),以及恒瑞医药的艾瑞妮(马来酸吡咯替尼片)。
      

▲已上市的HER2靶向药


在乳腺癌甚至癌症的治疗史上,赫赛汀的问世都具有划时代意义——它不单是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物,也是第一个用于实体瘤治疗的分子靶向药物,开启了科学家索求癌症分子靶向药的大门。作为首个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物,赫赛汀自上市以来,已经惠及230万名乳腺癌患者,它已成为女性乳腺癌患者的“救命药”,这也是赫赛汀发现团队荣获2019年拉斯克临床医学研究奖的原因。在此,我们向把这个发现改变为立异疗法的科学家们,以及勇敢加入临床试验的患者们致敬!

揭开遗传的面纱


在HER2的研究团队之外,另一些科学家也在乳腺癌发病原因的研究方面取得了重大打破。1990年,当时在加州大学伯克利分校(UC Berkeley)任教的玛丽·克莱尔·金(Mary-Claire King)博士发现了一种与遗传性乳腺癌有关的基因——BRCA1。4年后,科学家们又发现了另一种相关的基因——BRCA2
 

▲Mary-Claire King博士:BRCA1基因发现者,2014年拉斯克奖、2016年美国国度科学奖得主(图片起原:Uwe Dettmar/Paul-Ehrlich-Stiftung [Public domain])。


BRCA1BRCA2是人体中与修复DNA危险有关的基因,这些基因上发生的突变导致DNA修复无法正常进行,进而或许导致包括乳腺癌在内的多种癌症的发生。研究发现,大约5%-10%的乳腺癌患者携带有BRCA基因突变,携带有BRCA基因突变的患者生平患乳腺癌的机率为40-87%,患卵巢癌的机率为16-60%

尽管科学家在上世纪90年月已发现了BRCA基因与乳腺癌之间的关系,然则在以前的20多年里,对携带有BRCA基因突变的乳腺癌患者并没有奇异的疗法。直到2018年,阿斯利康(AstraZeneca)的Lynparza (olaparib,奥拉帕利)和辉瑞(Pfizer)的Talzenna(talazoparib)两款靶向疗法才在美国获得FDA核准,治疗携带生殖系BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者。
  


Lynparza和Talzenna都是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)按捺剂,能够按捺细胞中PARP蛋白修复DNA的功能。在肿瘤细胞中,若是展现BRCA基因突变,双链DNA断裂的修复就会受到光鲜影响。此时倘若再按捺能够修复单链DNA危险的PARP蛋白,肿瘤细胞中的DNA危险就会积重难返。这种同时改变两种基因或蛋白质会导致细胞消亡的浸染机理,也被称为“合成致死”。也恰是因为它所针对的是带有BRCA基因突变的癌细胞,PARP按捺剂不随意“误伤”到健康细胞。今朝已经有4款PARP按捺剂获得FDA核准上市。不过GSK公司的Zejua(niraparib)和Clovis Oncology公司的Rubraca(rucaparib)尚未获得核准治疗携带BRCA基因突变的乳腺癌患者。

跟着对乳腺癌致病机理研究的络续深入,除了BRCA基因外,科学家们还发现了ATMPALB2PTENTP53等与乳腺癌有关的基因。然而因为这些基因突变在乳腺癌患者中并不常见,所以科学家们取得的进展也没有那么多,今朝尚未有针对这些基因突变的靶向药物上市。

迈入免疫治疗新纪元


得益于癌症生物学研究在上世纪80年月、90年月取得的重大进展,科学家们在比来20年里对癌症的懂得和熟悉,要大大跨越以前几个世纪的总和。而跟着病理学、分子生物学、基因组学、基因检测等学科和手艺的成长,科学家们已经熟悉到乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性的疾病,并斥地出了好多应对不合类型乳腺癌的策略和立异疗法(见下表)。


在这些立异药物中,最具有里程碑意义的是乳腺癌免疫疗法的到来。近年来,以CTLA-4、PD-1/PD-L1按捺剂为代表的免疫疗法在癌症治疗中掀起了一场新的革命。到了2019年,这一推翻性的立异疗法向最难治的乳腺癌类型——三阴性乳腺癌提议了挑战。

三阴性乳腺癌是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)以及人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性的乳腺癌患者,占所有乳腺癌病理类型的10%-20%。这些受体均为阴性,意味着前述的内渗出药物和HER2靶向药物都不会有究竟,只能使用放疗和化疗来把握病情。可以想象,患者的预后也极差。


2019年3月,美国FDA核准罗氏公司的抗PD-L1单抗Tecentriq(atezolizumab, 阿特珠单抗)连系化疗治疗三阴性乳腺癌,该连系疗法的获批不单标记住三阴性乳腺癌终于迎来了首款靶向药,也标记住乳腺癌治疗正式进入免疫治疗新纪元。试验事实浮现,在患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)方面,Tecentriq连系化疗均优于对照组,尤其是在表达PD-L1的三阴性乳腺癌患者中,接管连系疗法的患者的中位总生存期达到了25个月,比对照组的15.5个月延迟了近10个月
 
更令人兴奋的是,今朝科学家还在索求此外治疗三阴性乳腺癌的免疫疗法,有一些已取得了欣喜的进展。2019年7月,默沙东发布其抗PD-1单抗Keytruda(pembrolizumab)连系化疗在针对三阴性乳腺癌的3期研究中已达到首要终点。我们等待,未来有更多针对三阴性乳腺癌的免疫疗法获批上市,让这类患者看到更多的选择和进展。

结语


从古埃实时代到今天的约五千年时间里,乳腺癌的治疗经验了无药可治、手术、放疗、化疗、内渗出治疗、靶向治疗等多个时代。得益于这些疗法的降生、成长和乳腺癌早期筛查的推广,在以前的三十年里,乳腺癌患者的生存率和生活质量已获得极大提高。自20世纪90年月起,全球乳腺癌消亡率已呈现下降趋势。

不过,科学家们并没有住手对乳腺癌疾病的索求。作为全球癌症的首要肩负之一,人类对乳腺癌的攻坚战远未结束。更多新型候选药物也正在研发之中,以期有朝一日获批上市,造福患者。在此,我们也向这些与乳腺癌抗战的勇士和战士们致敬。恰是这些研发人员们的死守,以及患者及其家庭的信任,才让诸多乳腺癌疗法成为或许。

题图起原:Pixabay

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