【原创】肿瘤化疗或免疫抑制治疗中HBV再激活的预防

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【原创】肿瘤化疗或免疫抑制治疗中HBV再激活的预防

[转载出处:www.777y.com]

文·张晓刚 

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摘要:

肿瘤化疗免疫抑制治疗中HBV再激活是一个临床常见问题,具有发病急骤、不易控制、死亡率高及预后较差等特点,隐匿性HBV感染和部分非传染科医师认识不足,导致HBV再激活的发生率很高,需要各个专业之间相互协作、沟通与合作。提高认识、对目标人群进行危险分层和风险评估、预防性治疗及加强对乙肝病毒激活相关指标的监测是防控的关键。


关键词:乙型肝炎病毒;再激活;肿瘤化疗;免疫抑制;


去年5月我科曾接收一位42岁的女性患者,在某院血液科诊断为“免疫性血小板减少症”,予口服强的松片(60mg/日逐步降至10mg/日)治疗,治疗六周后出现乏力、恶心、纳减,尿黄如浓茶并迅速进展为全身皮肤黄染,入院后诊断为慢性乙型肝炎急性发作、慢加急性肝功能衰竭,,予抗病毒、保肝、对症、支持、防治感染治疗,四天后血氨升高,肝性脑病迅速加重至肝昏迷并出现上消化道大出血等并发症,治疗无效去世。追溯病史,患者既往无明确的HBV感染史,否认乙肝家族史,在激素治疗之前,外院常规检查肝功能正常,乙肝五项为小三阳,未查HBV DNA,未予预防性抗HBV治疗。


这个因“经常发现皮肤瘀点瘀斑”在血液科就诊的中年妇女,因免疫抑制治疗导致HBV再激活,进而发展成为“慢加急性肝功能衰竭”,生命终止于肝病科,令人扼腕叹息。类似的严重肝病发作在肝病科并不罕见,有的肝病患者因“乳腺癌术后化疗”,来自于乳腺外科;有的因“淋巴瘤化疗”,来自于血液科;有的因“类风湿病免疫治疗”来自于风湿免疫科;有的因“肾移植后免疫抑制”,来自于肾脏移植科。所有这些病人都有二个共同的特征:一是既往存在HBV感染,二是免疫状态改变导致HBV再激活。


一、HBV再激活的定义

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HBV感染的自然病程由病毒复制与宿主免疫应答之间的相互作用所决定。“再激活”意味着由于免疫状态的改变,HBV从“潜伏感染”状态进入活跃复制状态;也可以理解为HBV从低水平复制变为高水平复制。2013年美国肝病研究学会将HBV再激活定义为:


1. HBV DNA在基线基础上升高> 2log;基线未检测到HBV DNA的情况下出现HBV DNA> 100 IU/ml;无基线数据情况下检测到HBV DNA> 1.0E+06 IU/ml。
2.乙肝表面抗原(HBsAg)阴性者转变为阳性;在HBsAg(-)且HBV DNA低于检测下限的患者中再次检测到HBV DNA。且需要排除巨细胞病毒、EB病毒、HAV、HCV等二重感染。


目前的研究认为:慢性乙型肝炎即使达到临床功能性治愈,乙肝病毒仍不能被彻底清除。当患者因其它疾病使用化疗药物、免疫抑制剂及生物制剂,相关免疫反应被抑制,导致HBV再激活,轻者可仅表现为无症状的ALT 升高,部分病人可自发缓解;重者可出现黄疽、腹水、凝血异常及脑病等肝衰竭征象,如不及时给予有效治疗病死率很高。具有发病急骤、不易控制、死亡率高及预后较差等特点,临床上对此类患者需要特别关注。


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二、导致HBV再激活的易发因素

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首先是病毒学因素。治疗前HBV DNA水平HBsAg状态是HBV再激活非常重要的因素,病毒载量越高,发生再激活的风险越大。HBsAg阳性者再激活的发生率约为24%~53%;而HBsAg阴性、抗HBc阳性和(或)抗HBs阳性患者化疗后再激活率只有1%~2.7%。


其次是药物因素。大多数免疫抑制剂和化疗药物都有促使HBV再激活的可能。在传统的细胞毒性化疗药物中,环磷酰胺、长春新碱和蒽环类药物联合化疗容易导致已有HBV感染的淋巴瘤患者体内的HBV再激活。含糖皮质激素化疗组的HBV再激活率为73%,明显高于不含糖皮质激素化疗组(38%)。抗CD20单克隆抗体(如利妥昔单抗),无论是单药应用还是联合使用,其HBV再激活发生率要高出对照组3.65倍。


第三是器官及组织移植。在HBsAg(+)的接受肾移植的患者中,HBV再激活率高达50%~90%。在造血干细胞移植中,HBV再激活及血清学转换相当常见,造血干细胞移植前的免疫清除和移植后受体的免疫抑制治疗是主要原因。


三、HBV再激活的预防

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(一)强化各科室医生对此类特殊人群的认知水平

慢性乙型肝炎患者经常合并结缔组织病、肿瘤、肾病、器官移植等多学科疾病,在接受免疫抑制剂治疗或化学治疗后出现的HBV再激活已经成为一个临床常见问题,特别是对于HBsAg阴性、HBcAb阳性患者,部分非传染科医师认为其并非慢性HBV携带状态,在治疗前并没有预防性的抗病毒治疗,从而导致HBV再激活的发生率很高,严重影响患者的治疗和预后,这种情况需要各个专业之间的相互协作并建立经常性的沟通与合作机制。


(二)对目标人群进行危险度分层和风险评估

高危因素(HBV再激活率>10%):HBcAb阳性患者使用中等以上剂量的糖皮质激素超过4周,或使用B细胞单克隆抗体、蒽环类衍生物;

中危因素(HBV再激活率1%~10%):HBsAg\HBcAb双阳性患者使用小剂量糖皮质激素超过4周,或使用抗TNFα、细胞因子单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类衍生物;

低危因素(HBV再激活率1%~10%):HBcAb阳性患者使用糖皮质激素≤1周,或使用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、关节内糖皮质激素治疗。


(三)规范筛查,早期识别高危人群,在激活之前进行预防

中国《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年)建议:对于所有因其他疾病而接受化疗或免疫抑制治疗的患者,在起始治疗前均应常规筛查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA,在开始免疫抑制治疗和化疗前一周开始应用抗病毒治疗,优先选用ETV 或TDF。对HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性者,若使用B 细胞单克隆抗体等,可考虑预防性使用抗病毒药物。   

2013年发布的《淋巴瘤免疫化疗HBV再激活预防和治疗中国专家共识 》指出:HBsAg阴性、抗HBc阳性的淋巴瘤患者在接受含糖皮质激 素和(或 )利妥昔单抗以及蒽环类再激活高风险的化疗药物时,需要预防抗病毒治疗,并持续监测乙肝血清免疫学标志物 、HBV DNA 和肝功能。化疗和(或)激素治疗期间每个月行HBV DNA定量检测,治疗结束后还需密切随访,每3个月复查HBV DNA了解复制情况。

多项报道已表明,有HBV再激活风险的患者进行预防性抗病毒治疗能够获益。目前推荐第二代核苷(酸)类药物恩替卡韦和替诺福韦酯作为预防性治疗的选择,核苷(酸)类似物维持治疗的最佳时间尚无肯定结论。有研究认为应至少在治疗结束后6个月,基线期高病毒载量及应用利妥昔单抗的患者(考虑到B细胞功能恢复的滞后性),应适当延长至12个月。


四、展望

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目前,根据现有文献和指南,肿瘤化疗或免疫抑制治疗患者的HBV再激活防治已有了较清晰的思路和对策,但详细的用药指导、药物的启停时机、风险分层等仍缺乏高级别的循证医学证据,需要更多大样本的前瞻性研究。为应对这一跨专业问题的严峻挑战,相关专业医生与传染科或肝病科医生之间应该建立经常性的沟通与合作机制,以便为这类患者提供更系统、更全面的诊断和治疗。


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