DAAs 方案潜在药物相互作用|临床必备

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DAAs 方案潜在药物相互作用|临床必备


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药物相互作用概念和分类

药物相互作用是指能使合并用药发生药效学或药动学改变的所有因素(如疾病、药物、食物和饮料等)与药物之间的交互作用,以及药物导致其他因素(如检验、化验结果等)发生变化的交互作用。因此,根据药物相互作用的来源,可将其分为药物-药物相互作用、药物-疾病相互作用、药物-食物相互作用和西药-中药相互作用等。由于中国传统医学博大精深,中药的具体成分和DAA 相互作用的药物试验资料欠缺,本书难以对 DAA- 中药相互作用给予详细介绍。


DAAs 潜在的药物 - 药物相互作用

药物经口服后在体内需经过吸收、分布、代谢和排泄四个过程。多种药物同时服用时,若两者具有相同或相似的代谢途径,势必会相互影响,而这些相互作用主要受两方面因素的影响:①药物代谢酶:Ⅰ相代谢酶 CYP、Ⅱ相代谢酶、谷胱甘肽 S- 转移酶(GST)和甲基转移酶;②药物转运蛋白:OATP、P-gp、OCT 和 BCRP 等。


除奥比他韦、哌仑他韦、索磷布韦和雷迪帕韦外,多数DAAs 通过 CYP450 酶代谢,若与 CYP450 酶抑制剂或诱导剂合用则可能产生药物相互作用。部分药物也是 CYP450 酶的抑制剂,如利托那韦,与其他药物合用时,可能会增加以 CYP450 酶为底物的药物的最高药物浓度,从而加大不良反应发生的可能性。同理,不同转运体的抑制剂可加大相应转运体底物的 DAAs 的药物浓度,作为转运体抑制剂的 DAAs 也可提高相应转运体底物的药物的浓度。


DAAs 潜在的药物 - 疾病相互作用

疾病影响人体器官的正常生理功能,器官发生的病理性改变将影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程,有时会出现显著的药效学改变,导致药物治疗无效或者加重药物不良反应。人体内消化吸收主要发生在小肠中,故肠道疾病易导致药物吸收不良。而肝脏疾病主要影响药物的代谢;胆道疾病和肾脏疾病分别主要影响经胆汁排泄和肾脏排泄,从而影响药物的排泄。


肝脏疾病


肝脏疾病主要影响药物的Ⅰ相代谢(CYP 同工酶)过程,也能引起Ⅱ相代谢中葡萄糖醛酸结合障碍,如 Gilbert 综合征。急性肝脏疾病发生时 CYP 活性基本不发生改变,慢性肝病和肝硬化时 CYP 活性显著降低。比如酒精性肝炎和肝硬化时 CYP 含量仅为正常肝脏的 36% 和 47%。根据研究报道[1],肝硬化患者的 CYP1A、CYP2C19 和 CYP3A 容易受到影响,而 CYP2D6、CYP2C9 和 CYP2E1 受影响较轻。严重的肝脏疾病也影响蛋白的合成,造成低蛋白血症,影响药物和血浆蛋白结合,导致游离药物浓度升高,容易增加药物毒性反应。此外,肝硬化患者门静脉受阻,形成侧支循环,导致肝内血流量减少从而药物在肝脏的清除率下降,且首过效应减弱,药物生物利用度将会提高。


各种 DAAs 方案在 Child-Pugh A 级(轻度肝损伤)患者中均可使用;但阿舒瑞韦 / 达拉他韦,奥比帕利联合达塞布韦和艾尔巴韦 / 格拉瑞韦三种方案不可用于 Child- Pugh B 级(中度肝损伤)患者中, 格卡瑞韦 / 哌仑他韦和索磷布韦 / 维帕他韦 / 伏西瑞韦两种方案不推荐使用,而基于索磷布韦的其他方案可安全使用;在 Child-Pugh C 级(重度肝损伤)患者中,禁用阿舒瑞韦 / 达拉他韦、艾尔巴韦 / 格拉瑞韦、奥比帕利 + 达塞布韦和格卡瑞韦 /哌仑他韦方案,不推荐使用索磷布韦 / 维帕他韦 / 伏西瑞韦,而基于索磷布韦的其他方案可安全使用。


肾脏疾病


慢性肾功能不全或肾衰竭主要影响药物的排泄过程。肾脏功能异常将影响肾小球滤过率、肾小管分泌和肾小管的重吸收,从而改变药物经肾脏的代谢和排泄。严重肾病将导致低蛋白血症,同时内源性的物质如游离脂肪酸、肽类和氨基酸增多,占据了药物和血浆蛋白的结合位点,造成游离药物增多。经肾脏排泄比例高的药物,在肾功能不全时消除速率明显降低,表现为消除半衰期延长,药理活性可能增强。另外,行血液透析的患者对药物代谢的影响更大,透析对药物清除的影响与药物分子量、蛋白结合率和脂溶性大小相关。


各种 DAAs 方案均可用于轻、中度肾损伤患者,不会因药物排泄异常而造成药物蓄积的后果。但是,对于 eGFR < 30ml(min·1.73m 2 )和需要透析的肾功能衰竭的慢性丙型肝炎患者,建议使用阿舒瑞韦 + 达拉他韦、艾尔巴韦 / 格拉瑞韦、奥比帕利+ 达塞布韦或 G/P 方案。索磷布韦在 eGFR < 30ml(min·1.73m 2 )或 ESRD 患者中,仅限于无其他方案药物的情况下谨慎使用。


 胆道疾病


肝细胞分泌的胆汁在胆囊进行存储和浓缩,如果胆囊被切除,胆汁将持续不断经胆管排入肠道中,而当进食脂肪类食物时,需大量胆汁帮助消化,机体却没有高浓缩的胆汁帮助消化,因此影响脂溶性药物,如硝苯地平的消化和吸收。再者,胆汁持续进入肠道而缺乏食物和胃酸的中和,容易淤积于十二指肠内,甚至逆流入胃,使得胃内pH升高,影响药物的吸收,如雷迪帕韦。此外,浓缩的胆汁对胆固醇溶解度较高,而切除胆囊后胆管内胆汁酸浓度降低,对胆固醇溶解能力降低,容易造成胆固醇的沉积形成胆总管结石。这对于大量经胆汁排泄的药物,如他汀类药物和瑞格列奈,清除过程减慢,此外,胆囊炎和胆总管结石都会造成胆汁排泄不畅,影响药物的消除过程,导致药物蓄积。


短肠综合征


短肠综合征是由于广泛小肠切除(包括部分结肠切除)术后,小肠吸收面积减少导致残留的功能性肠管不能维持患者营养需要从而引起的营养吸收障碍等临床综合征,这可能对药物吸收具有影响。


其他疾病


某些内分泌疾病,如糖尿病、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退也影响药物的代谢过程。甲状腺功能亢进时胃排空速度加快,对于在小肠吸收的药物,吸收加快;但对于在胃内吸收的药物,肠蠕动加快将导致药物吸收减少。甲状腺功能亢进时血浆蛋白减少,导致药物血浆蛋白结合率降低,游离性药物增多。甲状腺功能亢进时肝药酶活性增强,药物代谢速度加快,半衰期缩短,而甲减患者反之。


遗憾的是,DAA 药物除了在肝功能异常和肾功能异常患者中有药物试验外,在其他几个常见引起药物 - 疾病相互作用的疾病中并无数据。


DAAs 潜在的药物 - 食物相互作用

葡萄柚,又名西柚,其果汁中含有黄酮类、呋喃香豆素类等化学成分。黄酮类化合物柚皮苷能竞争性抑制 CYP3A4 的活性,其抑制强度较弱(IC 50 为 1300μmol/L),但其在葡萄柚汁中含量较高,所以对 CYP3A4 有一定的抑制作用。呋喃香豆素类化合物香柠檬素等对 CYP3A4 有显著的抑制作用。此外,葡萄柚汁中还有多种二聚化合物,其中许多为 CYP3A4 强效抑制剂。葡萄柚汁主要是通过选择性抑制小肠 CYP3A 发挥作用。根据文献报道[2]。饮用葡萄柚汁 5 天可使小肠上端细胞 CYP3A4 和 CPY3A5 的蛋白含量平均下降 62%,从而使非洛地平的 AUC 和最高药物浓度分别增加 3 倍和 5 倍,但肝脏 CYP3A4 和结肠 CYP3A5、CYP2D6及 CYP1A1 的蛋白含量无变化。由于葡萄柚汁中各种成分的半衰期较长,其抑制作用持续时间较久,需要服用经 CYP3A4 酶代谢的 DAAs,如达拉他韦、艾尔巴韦、格拉瑞韦和奥比帕利等药物,在服用药物的前几天就需停用葡萄柚汁,,而停用半衰期长的敏感药物后也不应马上饮用葡萄柚汁,以免与残存药物发生药物相互作用。


酸橘中含有香柠檬素和 6' 7'- 双氢香柠檬素,有可能和通过CYP3A4 代谢的药物产生相互作用。柚子可能抑制 CYP3A4。甜橙和柑橘并不抑制 CYP3A4,而柠檬汁是否抑制 CYP3A4 作用不详。


棕榈果在体外是潜在的 CYP3A4 抑制剂,与葡萄柚汁作用类似,需要使用达拉他韦、艾尔巴韦、格拉瑞韦和奥比帕利等经过CYP3A4 代谢的 DAA 药物时需避免服用棕榈果。


香菜,是 CYP3A4 和 P-gp 的弱效抑制剂,同时也是 CYP2C8的抑制剂。前两者对DAA的药物代谢和作用不会产生很大影响,但后者可能会增大达塞布韦的药物浓度,故应避免合用奥比帕利联合达塞布韦这一方案,或者在服用此方案时避免使用香菜。


连翘,是 CYP3A4 和 P-gp 的诱导剂,在与各类 DAA 药物合用时均会加快药物代谢和排泄,导致药物浓度下降,故在使用DAA 时不应同时服用连翘。


芦荟,是 CYP 酶类的弱效抑制剂,不会影响 UGTs,也不会干扰转运体 P-gp、BRCP 和 OATP 的功能;类似的,水飞蓟对 CYP3A、P-gp、UGT 和 OATP 的底物具有较弱的影响,故与DAA 同时使用时,引起药物 - 食物相互作用的可能性较小。

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参考文献

[1]Villeneuve JP, Pichette V. Cytochrome P450 and liver diseases. Curr Drug Metab, 2004, 5 (3) : 272-282.

[2]Bailey DG, Dresser GK, Kreeft JH, et al.Grapefruit-felodipine interaction:effect of unprocessed fruit and probable active ingredients. Clin Pharmacol Ther, 2000, 68 (5) : 468-477.


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本文内容整理自《丙型肝炎直接抗病毒药物临床使用手册》(科学技术文献出版社),医脉通已获得出版社授权,欲了解更多内容,请阅读原版书籍。

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