Nature深度综述:针对最常见的血液癌症,哪些创新疗法值得关注?

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▎药明康德编译整理(来源:《Nature Reviews Drug Discovery》)

根据世界癌症研究基金会(WCRF)的统计,非霍奇金淋巴瘤(NHL)是世界上最常见血液癌症,患者人数占所有癌症患者的3%。根据美国癌症协会(American Cancer Society)的估计,在2019年,将有超过7.4万人确诊患上NHL,其中包括成人和儿童,而且有大约2万人会因此去世。男性一生中患上NHL的风险为1/42,女性为1/54。在世界范围内,NHL患者达到150万人 [本文来自:www.777y.com]


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NHL是一类淋巴肿瘤的总称,它是由于淋巴细胞癌变而导致的恶性癌症。其中B细胞淋巴瘤(BCL)占NHL的大多数(>85%),其它癌症源于T细胞或者天然杀伤细胞的癌变。NHL通常被划分为疾病进展缓慢的惰性NHL(iNHL),和疾病进展迅速的侵袭性NHL(aNHL)。滤泡性淋巴瘤(FL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的惰性和侵袭性淋巴瘤亚型,它们分别占NHL患者总数的1/5和1/3。


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在治疗NHL的疗法多种多样,包括小分子靶向药,生物制剂和最新的癌症免疫疗法,而且在研疗法中包含了多种创新治疗模式和重磅药物。日前,《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇文章对治疗NHL的获批和在研疗法进行了盘点,今天,药明康德的微信团队将与读者分享这篇文章的精彩内容。


治疗NHL的获批疗法


目前治疗NHL的指南推荐使用抗CD20靶向疗法——主要是罗氏的Rituxan(rituximab)或Gazyva(obinutuzumab,只适用于治疗FL)与化疗联用,作为一线治疗选择。大多数NHL亚型患者对一线疗法的反应率很高(DLBCL 80%;FL 90%),三年无进展生存率达到70%左右。然而很多患者会出现癌症复发。对复发/难治性NHL(R/R NHL)患者的治疗仍然是一个重大挑战。通常的疗法是抗CD20抗体和更高剂量的化疗,对于那些无法耐受高剂量化疗的患者来说,使用免疫调节药物与rituximab相结合是一种治疗选择。有些患者可以通过接受自体干细胞移植来导致长期缓解。


最近,多款创新药物也获得批准治疗R/R NHL,其中包括靶向CD30的抗体偶联药物(ADC)brentuximab vedotin(Seattle Genetics);两款布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂——ibrutinib(杨森/艾伯维)和acalabrutinib(阿斯利康);三款PI3Kγ/δ抑制剂——idelalisib(吉利德科学),copanlisib(拜耳),duvelisib(Verastem Oncology)。FDA也批准默沙东的Keytruda(pembrolizumab)治疗R/R原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。


如果患者已经穷尽了这些一二线疗法,他们的治疗选择是靶向CD19的CAR-T细胞疗法,它们包括诺华的Kymriah(tisagenlecleucel)和Kite Pharma的Yescarta(axicabtagene ciloleucel)。


治疗NHL的在研疗法


目前有多种创新在研疗法处于后期临床开发阶段,并且表现出良好的疗效,其中包括:


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▲部分处于临床后期的NHL在研疗法(数据来源:参考资料[1],药明康德制图)


安进公司的Blincyto(blinatumomab)是一款双特异性T细胞接合器,它是一种双特异性抗体,一端可以结合T细胞表面的CD3受体,另一端结合B细胞表面的CD19抗原,将T细胞拉到肿瘤细胞附近杀伤肿瘤细胞。Blincyto已经获得批准治疗B细胞急性淋巴性白血病。它目前在2/3期临床试验中治疗R/R侵袭性B细胞NHL患者。这些患者已经接受过两轮化疗。Blinatumomab表现出69%的总缓解率(ORR),其中37%的患者达到完全缓解(CR)


罗氏的polatuzumab vedotin是一种靶向CD79B抗原的ADC。它目前在与化疗和rituximab联用,用于治疗初治DLBCL患者。在2期临床试验中,这一组合疗法表现出卓越的疗效,与活性对照组相比,将polatuzumab vedotin加入治疗方案将PFS提高2倍多(6.7个月比2个月),中位总生存期提高1倍多(12.4个月比4.7个月)。目前检验这一组合疗法的3期试验预计在今年12月获得主要终点数据。这款ADC的监管申请已经获得FDA的优先审评资格,它可能改变治疗DLBCL的一线治疗标准


MorphSys/Xencor联合开发的MOR28是一款靶向CD19的单克隆抗体。它目前在2/3期临床试验中与bendamustine联用,治疗R/R DLBCL患者。在2期临床试验中,MOR208与化疗和lenalidomide联用,在治疗R/R DLBCL患者时达到49%的ORR和31%的CR。在3期试验中,MOR208的疗效将与rituximab进行比较,如果MOR208的疗效优于rituximab,它与化疗的组合可能提供一线治疗DLBCL的另一种选择。


在免疫检查点抑制剂方面,德国默克/辉瑞联合开发的抗PD-L1抗体Bavencio(Avelumab)和百时美施贵宝(BMS)的Opdivo(nivolumab)均在2/3期临床试验中与其它疗法联用治疗R/R DLBCL 或R/R NHL。这些疗法的疗效可能与默沙东的Keytruda相当。


Juno Therapeutics/新基公司联合开发的靶向CD19的CAR-T疗法lisocabtagene maraleucel(JCAR017)目前在2期临床试验中治疗R/R B细胞血癌。


在小分子药物研发方面,多种靶向细胞生存信号通路的小分子也已经进入了后期临床阶段。其中艾伯维/罗氏的重磅药Venclexta(venetoclax)目前在2/3期临床试验中,与ibrutinib联用治疗套细胞淋巴瘤(MCL)。将venetoclax与ibrutinib和抗CD20抗体联用可能进一步增强这一治疗方案的疗效。


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▲索元生物的药物开发理念(图片来源:索元生物公司官网)


在三款口服蛋白激酶抑制剂中,索元生物(Denovo Biopharma)的enzastaurin已经进入3期临床试验,它与rituximab和化疗联用,作为一线疗法,治疗DGM1阳性的高风险DLBCL患者。索元生物的研发策略是通过特定生物标志物,筛选出患者中对疗法敏感的患者亚群。


展望未来


目前,抗CD20抗体(包括rituximab和obinutuzumab)是治疗NHL的主要疗法。然而到2023年,polatuzumab vedotin,MOR2018和venetoclax可能已经成为获批疗法。而且,CAR-T疗法正在成为治疗多种NHL亚型最有希望的治疗选择,它们的安全性,制造工艺和制造成本方面的改进将决定CAR-T疗法的应用范围。


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▲NHL疗法2018年和2023年的市场份额(图片来源:参考资料[1])


同时,rituximab的生物类似药Truxima和Rixathon已经获得批准,这些药物也有望在2023年前上市。可以预见,未来NHL的治疗手段将更为多样,除了开发更有效的治疗手段以外,利用基因突变分析,选择对疗法敏感的患者将进一步改善治疗后果并且降低治疗成本。

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